免疫チェックポイント阻害薬:オプジーボの効果と特徴

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今注目を集めている「オプジーボ」とは

世界で初めて承認を取得したPD-1免疫チェックポイント阻害薬

オプジーボは免疫治療薬のひとつであるニボルマブ(一般名、商品名がオプジーボ)のことで、世界で初めて承認されたPD-1免疫チェックポイント阻害薬(がん細胞が持つ、キラーT細胞の攻撃性を抑える「免疫チェックポイント」という仕組みを阻害する薬)です。これまでの免疫療法で使用されていた薬は科学的な根拠に乏しく、効果が疑問視されていたものが多かったのですが、オプジーボは科学的に根拠が示され、効果があることが証明されている治療薬なのです。オプジーボの登場により免疫療法の効果が実証され始め、手術、抗がん剤、放射線に続く第4のがん治療として認められ、専門家の間だけではなく、一般的にも知られるようになってきました。

オプジーボと他の薬との違いについてはオプジーボについて効果や副作用を解説|免疫チェックポイント阻害剤で詳しく解説されているので、興味のある方はチェックしてみてください。

オプジーボの概要

これまでの抗がん剤とは全く違った形でがんの増殖を抑える働きが期待され、注目されているオプジーボ。ここでは、オプジーボの効果や特徴などについてご紹介していきます。

一般名称 ニボルマブ(遺伝子組換え)
形状 注射剤
分類 免疫チェックポイント阻害薬
商品名・薬価
  • オプジーボ点滴静注20mg(小野薬品工業株式会社):36,063円/瓶
  • オプジーボ点滴静注100mg(小野薬品工業株式会社):175,211円/瓶
  • オプジーボ点滴静注240mg(小野薬品工業株式会社):413,990円/瓶
適応する症状
  • 悪性黒色腫
  • 切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん
  • 根治切除不能又は転移性の腎細胞がん
  • 再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫
  • 再発又は遠隔転移を有する頭頸部がん
  • がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がん
  • がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫

オプジーボの特徴

オプジーボは「免疫細胞ががん細胞を攻撃できる環境を作り出す」という特徴を持っています。これまでの抗がん剤のように、がん細胞を直接攻撃し、増殖を抑えるわけではない点がポイントと言えるでしょう。これまでの治療法を用いるよりも効果が高いとも言われていますが、その効果があらわれる確率は25%程度と考えられています。そのため、オプジーボを用いても効果が見られない場合には、ほかの治療法の併用が選択される場合もあります。

オプジーボの効果

がん細胞は自らの身を守るために、免疫システムにブレーキをかける仕組みを持っています。オプジーボはそのブレーキを解除することによって、免疫細胞ががん細胞を攻撃できるようにする薬です。

人体の免疫機能に大きく関わっているT細胞は、通常は異物であるがん細胞を攻撃する働きを持っています。しかしがん細胞は「PD-L1」と呼ばれる物質を作り出し、T細胞のPD-1受容体と結合することで免疫機能を混乱させ、がん細胞に攻撃されないようにしてしまいます。このため、がん細胞が増殖してしまうのです。

オプジーボはT細胞のPD-1受容体と結合することで、がん細胞のPD-L1とT細胞のPD-1受容体の結合を阻止。がん細胞を攻撃してくれるT細胞の働きを維持することができます。

これまでの免疫療法と
何が違うのか

人間の免疫システムにおいて、病原体やがんを攻撃する機能を担う免疫細胞「キラーT細胞」は、がんができると「異物ができた」という信号を受け、直ちにがん細胞を攻撃しようとします。しかし、がん細胞はキラーT細胞が近づいてくると、攻撃の必要はないという偽の信号を送って、攻撃の手をゆるめさせてしまう仕組みを持っています。キラーT細胞にブレーキをかけることで、がん細胞は攻撃を免れることができ、その結果がんは進行してしまいます。
これまでの免疫療法は、キラーT細胞のアクセル部分(攻撃しようとする仕組み)を強化させようという発想で行われていましたが、どんなにアクセルを踏んでもブレーキをかけられてしまえば、キラーT細胞は何もできません。
オプジーボは、がん細胞がキラーT細胞の働きを抑え込んでしまう「ブレーキ」を外すことで、がん細胞へ普通に攻撃できるようにしてしまおうという発想で開発された、免疫治療薬なのです。

ブレーキを外して
アクセル全開で
がんを攻撃

そもそも、攻撃役であるキラーT細胞はPD-1、がん細胞はPD-L1というブレーキ役の分子を持っています。がん細胞が持つPD-L1が、キラーT細胞の活性化を抑制してしまうブレーキ役であるPD-1と結びついてしまうことで、キラーT細胞の攻撃にストップがかかってしまうのです。キラーT細胞の攻撃が抑えられてしまった状態を、「免疫チェックポイント」といいます。
オプジーボは抗PD-1抗体を含んでいるため、PD-1とPD-L1が結びつくことを阻害することができます。
オプジーボが効果を発揮すると、キラーT細胞はがん細胞が発する偽の信号に惑わされません。ブレーキ作用が働かないので、キラーT細胞はアクセル全開でがん細胞を攻撃することができます。
キラーT細胞を活性させるアクセルと、がん細胞抑制させるブレーキを同時に作用させることで、これまでの免疫療法よりも、効率良くがんを体内から死滅させることができるのです。

オプジーボ開発の経緯

オプジーボは、小野薬品工業株式会社と、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社により開発された薬です。

小野薬品工業では、30年近く前から京都大学の本庶佑特別教授と共同研究を行ってきました。その中で、本庶教授らのグループがPD-1、PD-L1と呼ばれる分子の存在を発見。さらにこれらの分子が結合することにより免疫の働きが抑制される点についても発見しました。

その後、小野薬品工業が共同開発できる製薬会社を探す中で、2006年に米国のバイオベンチャーとの臨床試験を開始し、2014年にはブリストル・マイヤーズスクイブとともにオプジーボの発売にこぎつけました。

オブジーボ治療の流れ

治療を行うにあたりオプジーボを使用する場合には、静脈から1時間以上かけて点滴注射により投与されます。その際に、どのような症状が見られるかということや、体重に合わせて医師が使用量を決めます。ここでは、一般的な場合におけるオプジーボの使用量・回数の例をご紹介します。

悪性黒色腫の場合

成人の場合には通常オプジーボとして1回240mgを2週間間隔で点滴静注します。ただし、悪性黒色腫の術後補助療法に用いる場合には、投与する期間は12ヶ月までとなります。

また、根治切除ができない悪性黒色腫に対し、「イピリムマブ」と呼ばれる免疫チェックポイント阻害薬と併用する場合もあります。この場合には、成人に投与する際にはオプジーボを1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注射を行い、その後1回240mgを2週間の間隔で点滴静注します。

根治切除不能または転移性の腎細胞がん

成人にはオプジーボを1回240mg、2週間の間隔で点滴静注します。

また、化学療法未治療の根治切除不能、または転移性の腎細胞がんに対してイピリムマブと併用する場合には、オプジーボ1回240mgを3週間の間隔で4回点滴静注行います。その後に、オプジーボ1回240mgを2週間の間隔で点滴静注します。

切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発または遠隔転移を有する頭頸部がん、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がん、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫

成人には、通常オプジーボ1回240mgを2週間の間隔で点滴静注します。

オプジーボとほかの薬との併用について

悪性黒色腫や腎細胞がんについては、オプジーボとイピリムマブの併用療法が用いられる場合があります。

オプジーボはPD-1、イピリムマブは「CTLA-4」に結びついて免疫のブレーキを外す働きを持ち、T細胞ががん細胞を攻撃できる状況を作り出します。このように、オプジーボとイピリムマブという2種類の免疫チェックポイント阻害薬を併用することにより、さらに効果的な治療が期待できます。

また、オプジーボ投与期間中に生ワクチンや弱毒性ワクチン、不活性ワクチンを投与する場合、オプジーボがT細胞を活性化させることにより、過度の免疫反応が起こる恐れがあります。そのため、接種したワクチンに対する過度な免疫応答に基づく症状が見られた場合には、適切な処置を行う必要があります。

オプジーボの治療症例 Treatment cases of Opujibo

2014年にメラノーマの治療薬として承認されたオプジーボは、近い将来には抗がん剤治療を抜いて、がん治療の最前線に立つとも言われています。オプジーボによってがん治療に効果のあった症例を紹介しましょう。

  • Type 1 転移性メラノーマ
    (86歳男性)

    現在86歳になる男性は2014年7月、膀胱の結石手術を受けた際に粘膜にメラノーマが発見され、肺にも転移していることがわかりました。 メラノーマの治療では、一般的に腫瘍の切除手術が行なわれますが、他の臓器に転移してしまっている場合には抗がん剤による治療が中心となります。 しかし、男性は主治医と相談のうえ、当時発売されたばかりの免疫阻害剤オプジーボによる治療を受ける決断をし、3週間に1回の間隔でオプジーボの点滴治療を始めました。 5回目の点滴の後にCT撮影を行ったところ、膀胱と肺にあった腫瘍が消失しており、現在は健康な頃とほとんど変わらない生活を送っています。

  • Type 1腎盂がん右気管支
    縦隔リンパ節転移 (65歳男性)

    現在65歳の男性は、2年前に都内の大学病院で抗がん剤治療(シスプラチン+ジェムザール)をはじめ、手術、放射線、MVAC(メトトレキセート、ビンブラスチン、アドリアシン、シスプラチン)を行った後、再びがんが進行。抗がん剤や放射線照射を実施するも悪化してしまいました。 そこで、がん免疫療法(NK細胞投与)+オプジーボ(抗PD-1抗体)治療を 10回(2クール)実施。さらに、イピリムマブ(抗CTLA-4抗体) 2回の投与したところ、投与終了時には、がんの状態は悪化していましたが、3か月後にはリンパ節への転移が消失しました。 ※オプジーボは治療後すぐに効果が現われないことはよくある現象で、その後にがんが消失することがあります。

  • Type 3腎がん+肺・リンパ節転移
    (53歳男性)

    腎がんに肺・リンパ節への転移が認められ、 抗がん剤治療を行ったところ腫瘍が増大し、転移も拡大。医師からさらに強い抗がん剤を勧められ始めましたが副作用が強く中止となりました。 その後、免疫療法(NK細胞投与)とオプジーボの併用治療を行ったところ、わずか2回の投与で増大していた肺転移が消失。副腎やリンパ節も縮小しています。

  • Type 3乳がん術後再発、肺・脳多発転移(34歳女性)

    切除手術を行った後で乳がんが再発、肺や脳などへの多発転移も認められ、オプジーボ(抗PD-1抗体)とイピリムマブ(抗CTLA-4抗体)を投与しました。さらに2週間後、 がん免疫療法(NK細胞投与)とオプジーボの併用治療を行ったところ、当初は車いすでの通院がやっとだっのに、2ヶ月後には別人のように歩けるようになりました。

  • Type 3胃がん、肝転移
    (52歳男性)

    胃がんから肝臓への転移が認められた52歳の男性は、抗がん剤治療を行ってきましたが、効果は最大でも1mm縮小する程度にとどまっていました。免疫療法(NK細胞投与)2回とオプジーボ1回を実施したところ、3個あった肝臓への転移がんがすべて1cm以上縮小しました。(抗がん剤治療の10倍以上も縮小しました)

  • Type 3 子宮頸がん、腹膜播種、胸膜播種(42歳女性)

    現在42歳の女性は、子宮頸がん、腹膜播種、胸膜播種があり、初診時は抗がん剤の副作用で吐き気やだるさがあり、1週間食事すらできない状態でした。1クール5回の 免疫療法(NK細胞投与)とオプジーボ投与を行ったところ、胸水と腹水が消失。体調もよくなり食欲も戻っています。

  • Type 3 肝がん、腹壁転移、腹膜播種
    (51歳男性)

    現在51歳の男性は、肝臓がんから腹壁へ転移、腹膜播種をおこしており、寝たきり状態になって食べることすらままなりませんでした。しかし、1回のオプジーボ投与で立って歩けるまでに回復。食事も摂れるようになって、今後も回復が見込まれています。

オブジーボ治療の副作用・安全性

オプジーボ投与にあたり、人によっては副作用が起きる可能性があります。
オプジーボは免疫反応を停止させるブレーキ分子に結合してブレーキを外してしまうため、体内にある「自分の細胞に攻撃をするリンパ球」の暴走を許してしまうことになるからです。つまり、副作用として現れる症状は、自己免疫疾患が悪化した場合の症状とほぼ同じになります。
ただし、一般的な化学療法による重篤な副作用は31%であるのに対し、オプジーボ治療では9%と、従来のがん化学療法にくらべて重い副作用が起こる割合が低いという報告もあります。

可能性のある重篤な副作用

下記にオプジーボ投与によって起こる可能性がある重篤な副作用についてまとめています。また、単独投与時、イピリムマブ併用投与時の発現頻度についても記載しました。
これらの副作用に注意するためにも、投与中には十分な観察を行う、さらに症状が見られた場合には投与を中止するなど適切な処置が必要です。また、治療終了後に症状があらわれる場合もあるため、気になる症状がある場合には主治医などに相談をしましょう。

間質性肺疾患 肺臓炎、肺浸潤、肺障害等の間質性肺疾患(3.0%、6.9%)があらわれることがある。
重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症 重症筋無力症(頻度不明、0.1%)、心筋炎(頻度不明、0.1%)、筋炎(0.1%、0.6%)、横筋融解症(頻度不明、0.1%)があらわれることがあり、これらを合併したと考えられる症例も報告されている。
大腸炎、小腸炎、重度の下痢 大腸炎(1.3%、7.0%)、小腸炎(頻度不明、頻度不明)、重度の下痢(1.0%、6.0%)があらわれることがあり、腸炎から穿孔、イレウスに至る例が報告されている。
1型糖尿病 1 型糖尿病(劇症1型糖尿病を含む)(0.4%、0.6%)があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。
重篤な血液障害 免疫性血小板減少性紫斑病(頻度不明、頻度不明)、溶血 性貧血(頻度不明、0.1%)、無顆粒球症(頻度不明、頻度不明)等の重篤な血液障害があらわれることがある。
肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎 肝不全(頻度不明、頻度不明)、AST(GOT)増加、ALT(GPT)増加、γ-GTP増加、Al-P増加、ビリルビン増加等を伴う肝機能障害(0.7%、4.7%)、肝炎(0.3%、2.4%)、硬化性胆管炎(頻度不明、頻度不明)があらわれることがある。
甲状腺機能障害 甲状腺機能低下症(7.1%、16.2%)、甲状腺機能亢進症(3.1%、10.7%)、甲状腺炎(1.2%、3.7%)等の甲状腺機能障害があらわれることがある。
下垂体機能障害 下垂体炎(0.7%、5.8%)、下垂体機能低下症(0.2%、0.8%)、副腎皮質刺激ホルモン欠損症(0.1%、0.1%)等の下垂体機能障害があらわれることがある。
神経障害 末梢性ニューロパチー(1.2%、3.1%)、多発ニューロパチー(0.1%、0.3%)、自己免疫性ニューロパチー(頻度不明、頻度不明)、ギラン・バレー症候群(頻度不明、0.1%)、脱髄(頻度不明、頻度不明)等の神経障害があらわれることがある。
腎障害 腎不全(0.5%、1.8%)、尿細管間質性腎炎(0.1%、0.2%)等の腎障害があらわれることがある。
副腎障害 副腎機能不全(0.9%、4.9%)等の副腎障害があらわれることがある。
脳炎 脳炎(頻度不明、0.1%)があらわれることがある。
重度の皮膚障害 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) (頻度不明、頻度不明)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明、0.1%)、類天疱瘡(頻度不明、0.1%)、多形紅斑(0.2%、0.2%)等の重度の皮膚障害があらわれることがある。
静脈血栓塞栓症 深部静脈血栓症(0.1%、0.3%)、肺塞栓症(0.1%、0.1%)等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。
Infusion reaction アナフィラキシー、発熱、悪寒、そう痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難、過敏症等を含む Infusion reaction(2.5%、3.9%)があらわれることがある。
血球貪食症候群 血球貪食症候群(頻度不明、頻度不明)があらわれることがある。
結核 結核(頻度不明、頻度不明)を発症することがある。

その他注意すべき副作用

上記に挙げた重篤な副作用のほか、心臓障害(めまいや動悸、脈拍異常、意識低下などの症状)や、フォークト・小柳・原田症候群(目の充血や眼痛、視力低下、聴力低下、吐き気、意識低下などの全身症状)があらわれる場合があります。

使用上の注意について

オプジーボ投与においては、全ての人に投与できるわけではなく、投与ができない人、投与に注意を要する人もいます。ここでは、使用する上での注意点についてご説明します。

禁忌(投与ができない人)

オプジーボは「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」への投与は禁止されています。そのため、オプジーボに含まれている成分について過敏な反応を経験したことがある人については投与できません。

慎重投与が必要な人

●自己免疫疾患がある人、または過去にあった人
投薬により、自己免疫疾患が増悪する恐れがあるため、投薬を慎重に行う必要があります。
●間質性肺疾患のある人、または過去にあった人
オプジーボの投与による副作用として「間質性肺炎」が挙げられます。そのため、呼吸や発熱、咳などの臨床症状の確認や胸部X線検査の実施などを行う必要があります。また、必要に応じて胸部CTや血清マーカーなどを実施します。
●臓器移植(造血幹細胞移植を含む)を受けたことがある人
オブジーボの投与によって、移植臓器に対する拒絶反応や移植片対宿主病が起こる可能性があります。
●結核に感染したことがある人、または感染している人
オブジーボ投与により、結核を起こすという副作用の可能性があるため、注意する必要があります。
●高齢の人
高齢の場合、一般的に生理機能が低下していることが多いため、慎重に投与します。

妊婦、産婦、授乳婦などへの投与について

妊娠中または妊娠している可能性がある場合、投与しないことが原則となっています(治療上の有益性が危険性をうわ丸場合にはやむをえず投与される場合があります)。妊娠する可能性のある女性へ投与する場合には、その期間には適切な避妊法を用いることが指導されます。
また、授乳中の女性に対しては、オプジーボ投与にあたり授乳の中止が必要です。

小児への投与について

低出生体重時、新生児、乳児、幼児または小児に対する安全性は確立されていません。

オプジーボ使用者の体験談

オプジーボの治療も13回目となり副作用らしき症状は全くみられていません。

転移した腫瘍はそのほとんどがかなり小さくなっているのですが肝臓のS4にあるただ一つだけなぜか小さくなっていないのが前回のCT検査からずっと心配でした。

引用元:5/11 オプジーボ治療 13回目 / CT検査の結果とこれから - ハルナツアキフユ

オプジーボ治療中の父親は当初副作用も出ず安心していましたが、半年を超え、レントゲンで肺炎の徴候(自覚症状なし)がみられるようになり一時中断。すると肺炎の方は収まりました。少し皮膚炎もあるようです。

引用元:大原笑子さんのツイート: "オプジーボ情報です。 オプジーボ治療中の父親は当初副作用も出ず安心していましたが、半年を超え、レントゲンで肺炎の徴候(自覚症状なし)がみられるようになり一時中断。すると肺炎の方は収まりました。少し皮膚炎もあるようです。ですが本人は元気印!参考までに。#オプジーボ"

オプジーボに期待できること

がん治療の進化が加速!克服できる日も近い

2014年にメラノーマの治療への使用を承認されたのを皮切りに、2015年には切除不能な肺がんの治療、さらに2016年には腎臓がんについてもオプジーボの使用が認可されています。オプジーボはリンパがん、頭頸部がんなどあらゆるがん種に効くことがわかってきました。抗がん剤が効きにくいがん、転移がんや再発がんなど、すべてのがんを克服できる日も必ずやってくるのではないでしょうか。

イピリムマブとの併用で治癒率が飛躍的に伸びる

オプジーボ(抗PD-1抗体)とイピリムマブ(抗CTLA-4抗体)は全く異なる免疫チェックポイント阻害剤です。しかし、併用することでがん細胞を一層弱体化させ、免疫細胞をより強化することがわかっています。従来の治療では効果が得られなかったがんにも効果が期待できるのです。米国食品医薬局(FDA)はメラノーマにオプジーボとイピリムマブの併用を承認、142人に対する臨床試験でも奏効率が60%という結果が出ています。

オプジーボ治療を
行っているクリニック

  • 抗PD-1抗体(オプジーボ・ニボルマブ)を使った 湘南メディカルクリニックの
    「アクセル+ブレーキ療法」

    費用
    21,000円(税込)
    (免疫チェックポイント阻害剤治療1回の価格)
    湘南メディカルクリニック(サイトイメージ)
    独自のアクセル+ブレーキ療法®で効率よくがんを殺す

    免疫チェックポイント阻害剤オプジーボを併用した免疫療法の実績は、2009年3月~2016年8月までの間で1792名(女性:914名、男性878名)にのぼっています。※提携クリニック含む
    湘南メディカルクリニックでは、従来の「免疫を活性化させる」アクセル作用だけを強化した免疫療法と異なる『アクセル+ブレーキ療法®』という独自の療法を採用。アクセル(NK細胞の活性化)とブレーキ(がん細胞の抑制)を同時に行うため、NK細胞が活性化しやすく、がんも弱体化するため、効率よくがんを死滅させることに成功しています。

  • 免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体)による 東京MITクリニックの
    免疫治療法

    費用
    216,000円(税込)
    (免疫チェックポイント阻害剤治療1回の価格)
    東京MITクリニック(サイトイメージ)
    オプジーボ単独の投与でがん治療

    免疫治療の最前線で経験を積んだドクターによる「チームがん治療」を軸に、多くの症例から個人にもっとも効果の高い治療を提供しています。東京MITクリニックが行うオプジーボ治療は、免疫系が過剰反応を引き起こすリスクを考慮して、他の免疫療法との併用治療は行なわず、オプジーボの単独投与に限っているのが特徴です。

参考文献・参考サイト